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前沿研究:慢性前列腺炎的神经因素
时间:2017-04-10     作者:东瓯医院     浏览:110次

慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CP)是一种好发于成年男性的常见疾病。我国近期的流行病学调查显示CP 发病率处在6.0% ~32.9%之间,其中Ⅱ型和ⅢA型前列腺炎发生率为8.6%,ⅢB型前列腺炎发生率为5.2%。CP患者常出现排尿异常、会阴部及盆腔疼痛和不同程度的性功能障碍(早泄、勃起功能障碍等),甚至对其精神产生一定的影响(焦虑、健忘、失眠等)。同时CP有易复发、难治愈等特点,严重影响患者的生活质量。因此,了解CP的发生与发展极其重要。

支配人类前列腺的神经主要来自于腹下神经的交感神经与骶神经丛的副交感神经。这些神经广泛分布于前列腺,控制腺体平滑肌细胞的收缩及上皮细胞的分泌,促进前列腺的生长及发育。此外,人类前列腺中还含有具有神经及内分泌双重功能的细胞,其分泌的活性肽可以调节前列腺的生长、分化和分泌。本文现就神经因素在CP中的作用做一综述。

1 神经递质受体对CP的影响

1.1 α1肾上腺素受体(α1-AR)与CP的关系

人体各组织中广泛存在α1-AR,其有三种亚型,分别为α1A-AR、α1B-AR和α1D-AR。在人类前列腺组织中也含有大量的α1-AR。Kojima等通过对前列腺增生患者前列腺组织中α1-AR亚型进行RT-PCR检测,发现在前列腺组织中以α1A-AR和α1D-AR亚型较多,主要存在于前列腺基质,而α1B-AR亚型表达较少。刺激前列腺中的α1-AR,可收缩前列腺平滑肌细胞,致使膀胱出口梗阻,并形成剩余尿,甚至出现前列腺尿液反流等情况。前列腺受到尿液的直接刺激,可能出现“化学性前列腺炎”,引起下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS)及会阴部疼痛,同时尿液中可能含有的细菌也会进入前列腺组织,加重炎症。Lee等发现前列腺炎患者炎症程度越高,患者LUTS越严重,并且尿流率更低,前列腺体积更大,而经过3个月的α1-AR阻滞剂的治疗,其症状明显缓解。

α1-AR属于G蛋白偶联受体家族。当接受炎症等刺激时,α1-AR可通过与Gq蛋白偶联,激活磷脂酶C,释放Ca2+,导致胞浆内Ca2+ 浓度升高,进一步激活肌凝蛋白轻链激酶,使平滑肌紧张、血管收缩,引起血压升高、LUTS等。Walther等通过实验证实了人类前列腺平滑肌细胞中钙结合蛋白表达较高,用α1-AR激动剂或去甲肾上腺素刺激后,细胞内钙结合蛋白磷酸化水平显著升高,提示α1-AR可能通过介导钙结合蛋白而使前列腺平滑肌收缩。

有人通过建立慢性非细菌性前列腺炎大鼠模型,观察在炎症模型组与正常对照组大鼠前列腺平滑肌细胞中激活BKCa通道所引起的膜电位的变化,结果表明炎症模型组前列腺平滑肌细胞膜BKCa通道介导的超极化效应明显减弱,可能导致其对膜电位的调节能力及抑制平滑肌细胞过度收缩能力降低,从而引起慢性非细菌性前列腺炎大鼠盆腔疼痛综合征及下尿路症状。另一方面,Yang等通过分析灰质后角中的疼痛信号通路,认为钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)在盆腔疼痛的传导过程中起重要作用,而通过鞘内注射CaMKII抑制剂kn-93,则能减轻疼痛。表明Ca2+ 不仅引起前列腺炎患者出现尿路症状,且在盆腔疼痛的传递过程中起重要作用。

当机体受到外界刺激时,为了对抗外界损伤和各种不利因素,兴奋交感神经系统兴奋并释放儿茶酚胺类(肾上腺素和去氧肾上腺素)等生物活性物质,作用于免疫/炎症细胞,产生炎症因子及细胞因子等。Grisanti等用脂多糖(LPS)和α1-AR激动剂共刺激人单核细胞和巨噬细胞,发现给予刺激后,具有炎症趋化作用的白细胞介素-1β(IL-1β)的含量明显提高。Sugimoto等建立慢性非细菌性前列腺炎大鼠模型,发现其与正常大鼠相比,炎症大鼠前列腺组织中IL-1和TNF-α等显著升高,表明IL-1β和TNF-α参与了慢性非细菌性前列腺炎的发生及发展。

许多CP 患者后期都出现了精神情绪的变化,如失眠、烦躁、焦虑等。这些改变可导致自主神经功能紊乱,释放更多的儿茶酚胺类物质。这些物质进一步刺激α1-AR,收缩前列腺平滑肌,加重前列腺的炎症反应,进一步造成后尿道神经肌肉功能失调,导致骨盆区域疼痛及LUST。

1.2 α2肾上腺素受体(α2-AR)和β受体与CP的关系

除了α1-AR直接调控前列腺平滑肌收缩,研究发现α2-AR和β受体对CP的发生发展也有一定的影响。人体前列腺组织中α2-AR的分布密度与α1-AR近似,主要分布于前列腺上皮及血管周围这些稀疏的基质区。其功能在于通过抑制神经元释放去甲肾上腺素,从而抑制前列腺平滑肌收缩,但并不直接影响其收缩。与α2-AR作用相似,β受体也可以通过激活腺苷酸环化酶,使环腺苷酸(cAMP)累积,从而抑制α1-AR对前列腺平滑肌收缩的调控,使收缩的平滑肌舒张。Hennenberg等发现α1-AR激活后通过G 蛋白偶联受体激酶使得β受体磷酸化,这样便增强了α1-AR的收缩效应。

1.3 毒蕈碱受体(M 受体)

M 受体属于乙酰胆碱受体,有五种克隆亚型:M1~M5,他们都属于G蛋白偶联受体家族,但与不同的G蛋白耦连。Witte等通过同位素标记法证实,M 受体广泛分布于人类前列腺的各个部位,主要为M1型和M2型受体。其主要分布于尿道近端前列腺,其次是尿道远端前列腺,而在前列腺的周边部则分布较少。在前列腺上皮细胞的基底部可发现分泌乙酰胆碱的轴突,以M1型受体为主。而基质中的含量则很少,以M2型受体为主.

Kester等证实可以使用M 受体阻滞剂(如阿托品)使前列腺组织收缩,但其必须在高浓度的拮抗剂作用下,且收缩效应远低于α1-AR激动剂的收缩效应。这也证实了M 受体在基质中分布较少。

2 神经内分泌物质对CP的影响

神经内分泌细胞(neuroendocrine cells,NECs)是一种伴有神经和上皮细胞混合的上皮内树突状调控细胞,能分泌多种生物活性物质,经血液循环或局部扩散调节器官的功能,具有神经元和内分泌细胞的双重属性,属于弥散神经内分泌系统(APUD)的一部分。其广泛存在于中枢神经系统及外周组织,如肺、消化道、甲状腺等。在前列腺组织中,NECs散在分布。Santamaria等通过免疫组织化学法分析正常前列腺组织,发现NECs多集中于移行带,而在前列腺的中央带则分布较少。前列腺NECs可分泌多种活性物质。这些物质可以通过局部反射弧作用于前列腺上皮细胞,调节其分泌活动;也可以作用于局部平滑肌引起收缩,出现各种尿路症状;还可以刺激局部神经纤维,向中枢传递疼痛信号。

前列腺NECs可分为开放型及闭合型,在这两种类型中都含有较多的分泌颗粒,可分泌多种活性物质,如嗜铬蛋白A(CgA)、神经生长因子(NGF)、P物质(SP)、神经元特异烯醇化酶(NSE)、5-羟色胺、组胺、降钙素、血管活性肽、蛙皮素、血管内皮生长因子等。这些物质在前列腺的生长、生化及分泌的过程中起着重要的调节作用。

2.1 嗜铬粒蛋白(CgA)与CP的关系

CgA是前列腺NECs分泌的一种重要的生物肽。Helle认为CgA是一种重要的炎症递质,是血管抑制因子-Ⅰ (Vasostatin-I)和儿茶酚抑素(Catestatin)的前体物质,能够增加内皮细胞通透性,发生液体外渗,产生更多的前列腺液。同时,CgA 也是痛觉传递的重要物质,神经末梢接受CgA,产生疼痛信号并向中枢传递。樊松等通过对60只雄性慢性非细菌性前列腺炎(CNBP)SD大鼠前列腺组织进行免疫组织化学、Western blot等分析,发现其CgA 含量远高于对照组(非炎症)大鼠前列腺组织,表明在CP反应中,腺体间质平滑肌内CgA水平增高。

2.2 神经生长因子(NGF)与CP的关系

Done等在一项研究中发现CP/CPPS患者前列腺液中NGF及肥大细胞均升高,在动物实验中观察到自身免疫性前列腺炎小鼠表现出前列腺内NGF增加,且其前列腺总的及活化的肥大细胞增加,而肥大细胞缺乏的KitW-sh/KitW-sh小鼠则表现出较低的盆腔疼痛行为。这表明NGF及肥大细胞在CPPS中的重要性。同时,在自发性前列腺炎的Winstar大鼠中发现,年龄越大,前列腺中神经纤维密度、肥大细胞密度和炎症反应越大,并且越是邻近肥大细胞,神经纤维脱颗粒现象越是明显。而当神经纤维远离肥大细胞时,这种现象并未发生。

另一方面,Diogenes等发现NGF可以促进神经细胞瞬时受体电位通道蛋白A1(TRPA1)蛋白的表达。TRPA1属于瞬时受体电位通道(transientreceptor potential,TRP)蛋白超家族。TRPA1通道激活时可引起Ca2+ 内流,致使神经元兴奋,并释放相关炎症肽并产生疼痛。

2.3 P物质(SP)与CP的关系

SP是疼痛传递过程中的一种重要的神经肽,某些刺激可引起效应细胞释放SP并作用于神经激肽1受体(NK1R),诱导周边组织神经性炎症,并增强脊髓背角中的谷氨酸依赖性兴奋性突触后电位的生成。刘迎嘉等通过自身免疫法建立CP/CPPS大鼠模型,运用免疫组织化学的方法对比其与正常大鼠前列腺组织与脊髓L5~S2节段背角SP的表达,发现模型组中SP表达明显上调,认为CP/CPPS出现疼痛的机制可能是通过提高脊髓中SP的表达,从而激活L5~S2节段背角神经元,刺激脊髓痛觉中枢,降低痛阈,出现疼痛感觉。

总之,在刺激性因素的作用下,前列腺组织中的某些神经末梢出现相应改变,表现为表达上调或功能亢进,同时前列腺NECs分泌多种活性物质。在这些因素的作用下,前列腺上皮分泌功能下降、平滑肌收缩,并向中枢传递疼痛信号。但在CP的发病及演变过程中,神经因素与其具体关系尚不清楚,还需更多深入的研究。

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